ФЭНДОМ


Антитела, открытые Эмилем фон Берингом в 1890 г., – это белки сыворотки крови, относящиеся к группе иммуноглобулинов (Ig). Молекулы Ig могут взаимодействовать с бактериями, вирусами и токсинами и инактивировать их; поэтому они играют важнейшую роль в гуморальном иммунитете организма. Антитела характеризуются необычным сочетанием биохимических свойств. Карл Ландштейнер установил, что в организме могут вырабатываться миллионы различных антител, каждое из которых взаимодействует со строго определенным веществом, или антителом. Однако химическая структура антител настолько сходна, что практически невозможно выделить из крови отдельные антитела.

Предшественники Э., в т.ч. Родни Р. Портер, впервые расщепивший антитела на функциональные субъединицы, пришли к заключению, что молекулы IgG, на долю которых приходится большая часть молекул Ig крови, образованы одиночной цепью из 1300 аминокислот. Э. считал это маловероятным, т. к. даже инсулин, в состав которого входит лишь 51 аминокислота, состоит из двух цепей.

Поскольку химические связи, соединяющие между собой аминокислотные цепи, гораздо слабее, чем те, с помощью которых соединены аминокислоты в самих цепях, эти связи можно сравнительно легко разрушать. В 1961 г. Э. и его коллега М. Пулик сообщили, что они разделили молекулы IgG на два компонента, которые в настоящее время называются легкой и тяжелой цепями. Повторив эксперименты Э. в других условиях, Портер объединил результаты с данными собственных исследований функциональных субъединиц IgG и в 1962 г. объявил о расшифровке основной структуры молекулы IgG. И хотя модель Портера носила достаточно общий характер, она сыграла важнейшую роль в качестве своего рода эталона для специальных биохимических исследований.

Когда в 60-хг. начались интенсивные работы по изучению антител, Портер и Э. организовали работу по обмену информацией между исследователями путем неофициальных рабочих «совещаний по антителам». Сами они изучали белки миеломы – злокачественного заболевания кроветворных органов, характеризующегося разрастанием плазматических клеток, вырабатывающих Ig. Одна из главных сложностей в изучении антител заключалась в том, что в естественных препаратах Ig обычно содержится смесь большого количества незначительно отличающихся друг от друга молекул. В 1950 г. Кункель установил, что, поскольку все миеломные клетки у данного больного обычно происходят от одной клетки-предшественницы, эти клетки служат естественными производителями гомогенных антител. (Именно эта способность вырабатывать гомогенные антитела в дополнение к тем антителам, которые обычно встречаются в раковых опухолях, легла в основу технологии производства моноклональных антител, разработанной в 1975 г. Георгом Келером и Сезаром Мильштейном.)

В начале 60-хгг. Э., Портер и их коллеги изучали последовательность аминокислот в цепях различных миеломных парапротеинов. В 1965 г. Э. и его сотрудники предприняли, по его словам, «совершенно безумную затею – изучать всю молекулу целиком; это была ужасно большая работа». Стремясь выяснить, каким образом отдельные части антитела соединены друг с другом, они установили полную аминокислотную последовательность молекулы IgG миеломы. В 1969 г. эта работа была закончена, ученые выяснили последовательность всех 1300 аминокислот, образующих белковую цепь. В то время это была самая большая расшифрованная аминокислотная последовательность.

Модель Ig Портера была особенно ценна тем, что активный участок антитела (т.е. та его часть, которая связывается с антигеном) образован как тяжелой, так и легкой цепями. Это открытие привело к принципиальному пересмотру главной причины разнообразия антител, а именно вопроса о том, как образуются различные антитела. Интерес к этому вопросу в 50-хгг. неуклонно возрастал, по мере того как изучались связи между генами и белками. В человеческом организме могут вырабатываться по меньшей мере 10 млн различных белков IgG, обладающих 10 млн активных участков. Если бы антитела, как и другие белки, вырабатывались в соответствии с теорией Джорджа У. Бидла и Эдуарда Л. Тейтема «один ген, один белок», то в организме должно было бы существовать 10 млн. генов IgG и для других целей ДНК просто бы не хватило. Решая эту задачу, Макфарлейн Бёрнет в конце 50-хгг. предположил, что антитела образуются из генов, подвергающихся мутации в Ig-продуцирующихся клетках. Однако если в соответствии с моделью Портера активные участки Ig образуются из элементов двух различных аминокислотных цепей, то в существовании 10 млн. генов для кодирования всех антител уже нет необходимости. Это количество антител может формироваться путем всевозможных комбинаций из 3 тыс. тяжелых и 3 тыс. легких цепей, кодируемых соответствующими генами. В 60...70-хгг.

шла бурная дискуссия между учеными, поддерживавшими концепцию существования отдельных генов для каждой тяжелой и легкой цепи, и исследователями, полагавшими, что имеются лишь несколько генов для тяжелых и легких цепей, которые мутируют и образуют разные белки.

Э. не был согласен ни с одной из этих теорий, и в 1967 г. он со своим сотрудником Джозефом Гелли предложил новое решение. К этому времени уже было известно, что каждая цепь – тяжелая или легкая – образуется под действием двух генов, смещающихся и рекомбинирующихся в процессе развития антителопродуцирующих клеток. Э. и Гелли предположили, что все разнообразие антител обусловлено небольшими ошибками, возникающими в процессе рекомбинации. Однако, хотя эта концепция была по существу верна, она слишком сильно опережала свое время, чтобы стать общепризнанной, что произошло в конце 70-хгг., когда методы генной инженерии позволили непосредственно изучать гены, кодирующие антитела.

В 1972 г. Э. и Портеру была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине «за открытия, касающиеся химической структуры антител». В Нобелевской лекции Э. указал, что иммунология это особо плодотворная сфера деятельности для ученого, т. к. «она заставляет генерировать необычные идеи, многие из которых не так легко могут возникнуть в других областях науки». Он предсказал, что «по этой причине иммунология окажет сильное влияние на другие биологические и медицинские дисциплины».

После получения Нобелевской премии Э. приступил к исследованию других веществ, способных, подобно антителам, активировать клетки иммунной системы. Кроме того, он в 1978 г. предложил принципиально новую теорию функционирования головного мозга, на которую его натолкнули исследования в области иммунологии. Дело в том, что при иммунном ответе организма внедрившийся в него вирус или бактерия не «учат» иммунную систему тому, как синтезировать соответствующее антитело, а скорее вызывают селекцию среди уже имеющихся вариантов эффективных антител; в дальнейшем в организме формируется клон таких антител. По аналогии Э. предположил, что сенсорный раздражитель не индуцирует реакцию заранее определенных клеток мозга, а приводит к отбору среди «конкурирующих» клеточных групп и взаимосвязей. Подобные представления об отборе соответствуют дарвиновской теории эволюции. Важнейшим требованием для возможности такого отбора служит разнообразие, которое Э. противопоставил относительно жестким биологическим структурам, способным осуществлять лишь одни и те же реакции на изменяющиеся условия окружающей среды. Источником разнообразия в мозге Э. считал процесс эмбрионального развития.

В соответствии с его точкой зрения, гены определяют формирование эмбриональных тканей, но не во всех подробностях. Отдельные клетки не предназначены заранее для формирования конкретных органов. Вместо этого определенные гены отвечают за образование различных видов межклеточного цементирующего вещества (несколько разновидностей такого вещества были обнаружены Э. и его коллегами в конце 70-хгг.), и клетки, у которых это вещество одинаково, образуют группы. Эти группы посылают сигналы, включающие или выключающие «цементопродуцирующие гены», и тем самым в известной степени регулируют свое дальнейшее развитие. Различные клеточные группы (обладающие различными типами «цемента») образуют между собой границу, и, как показали Э. и его коллеги, в группах, расположенных по разные стороны таких границ, развиваются различные клетки. Этот процесс был продемонстрирован в лаборатории Э., в опытах по изучению формирования отдельных перьев у цыпленка. Поскольку развитие клетки зависит от ее расположения, истории развития, окружения и, возможно, других факторов, два эмбриона не могут быть одинаковыми, даже если речь идет о близнецах с идентичным набором генов.

Впоследствии Э. установил, каким образом исходно гибкая структура и организация клеток головного мозга может после прекращения эмбрионального развития и рождения ребенка действовать в качестве системы, обучающейся путем селекции. Его теория основана на трех главных положениях:


- у эмбриона в головном мозге вырабатывается крайне изменчивая индивидуальная система связей между клетками;


- после рождения эта система закрепляется и у каждого человека оказывается различной, однако раздражитель может вызвать реакцию, в которой участвуют определенные комбинации связей;


- наконец, группы клеток объединены в листы (наподобие дорожных карт), взаимодействующие друг с другом при выполнении различных высших функций головного мозга.


Его теория во многом объясняет колоссальную гибкость мозга, проявляющуюся в способности функционировать в необычных ситуациях и событиях, а также неудачи многих исследователей, пытавшихся найти специфический структурный субстрат таких функций головного мозга, как память.

Материалы сообщества доступны в соответствии с условиями лицензии CC-BY-SA , если не указано иное.